유전성 결합 조직 질환;

결합 조직의 유전 질환 (결합 조직 이형성증 - DST) - 콜라겐의 합성 및 대사와 관련된 구조 단백질과 효소 시스템 장애를 결합하는 조직 형태의 그룹. 이 질병은 소아과 실습, 병변의 다발성 병, 뚜렷한 임상 다형성, 진단 및 치료의 어려움에서 발생 빈도가 높다는 특징이 있습니다. "형성 장애 (dysplasia)"란 용어는 배아 및 출생 후의 기간에 기관 및 조직 형성에 대한 위반을 의미합니다.

결합 조직의 모든 유전성 또는 선천성 질환은 특정 유형의 유전성을 지닌 분화 된 결합 조직 형성 장애와 마약 임상 표상 (Marfan, Ehlers-Danlos 증후군, 불완전한 골 형성, 연골 형성 장애의 유형) 및 미분화 결합 조직 형성 장애 (NDST)로 구분할 수 있습니다. 명확한 증상이없는 많은 증후군.

단일 생성 결합 조직 결함의 인구 빈도는 상대적으로 적지 만 NDST는 매우 일반적이며 유전 적으로 결정될뿐만 아니라 다양한 환경 적 영향으로 인해 발전합니다. 중증의 임상 적으로 의미있는 것 외에도 양성 형태가 있습니다. 결합 조직의 세포 요소는 섬유 모세포 및 그 변종 (골아 세포, 연골 세포, 상아질 모세포, 각질 모세포), 대 식세포 (조직 구근) 및 비만 세포 (난포 세포)이다. 세포 외 기질은 콜라겐, 망상 및 탄성의 3 가지 유형의 섬유로 나타납니다. 결합 조직은 생체 역학 (지지 프레임), 영양 (대사), 장벽 (보호), 플라스틱 (수리) 및 형태 형성 (구조 교육)의 5 가지 기능을 수행합니다.

결합 조직은 체중의 약 50 %를 차지하며 모든 장기와 시스템에 존재하기 때문에 DST는 흔히 흔하지 만 덜 일반적으로 국소 적이며 모든 장기와 시스템에 현저한 손상을줍니다. 서로 다른 유전자의 결점으로 인해 발생하는 결합 조직의 유전병에서 비슷한 임상 결과가 주목됩니다.

글리코 사 미노 글리 칸 (glycosaminoglycan)과 옥시 프롤린 (oxy-proline)의 손실로 인한 구조적 변화로 인해 조직의 강도와 탄력이 상실됩니다. Phenotygical과 기관 발현은 어느 조직이 더 영향을 받는지에 달려 있습니다 - 밀도가 높거나 부서지기 쉽습니다. 유전 적으로 결정된 형질 (아마도 단일 유전자에 의해 조절되는)은 페네 (phenes)라고 불린다. DST의 모든 임상 징후는 배아 발생의 주요 기관 삽입물에 따라 3 가지 그룹으로 나눌 수 있습니다 : 중배엽, 외배엽 및 내배엽 변종. 중배엽 기형 (밀도가 형성된 결합 조직에 대한 손상)은 골격의 변화에 ​​의해 나타나며 천식 체질, 돌기 아데노이드 증, 만성 감각 장애, 가슴의 변형, 척추와 두개골, 평평한 발, 고딕 미각, 관절의과 운동성을 포함합니다. 피부의 변이 (얇아지고, 초 탄성), 근육 및 지방 형성 저하, 시신경, 신경 및 심혈관 질환 (심장 결함, 탈출, 큰 혈관의 직경 증가) 및 호흡기의 병리학적인 병리학 적 특징은 느슨한 조직의 일차 병변이있는 변종의 특징입니다. 결합 조직 장애는 많은 염색체 및 단일성 질환 (다운 증후군, Aarskog-Scott syndromes, mucopolysaccharidoses 등)을 동반합니다.

DST는 특정 유형의 콜라겐 함량이 감소하거나 비율이 낮아져 많은 장기 및 시스템의 결합 조직 강도가 감소하는 조직 구조의 이상 현상입니다. 콜라겐 쇄와 다양한 점 돌연변이의 연장 (삽입), 단축 (결실)은 콜라겐 분자에서의 가교 결합의 열화, 열 안정성의 저하, 느린 형성, 번역 후 변형의 변화 및 세포 내 분해의 증가를 초래한다.

결합 조직의 유전 질환 (결합 조직 형성 장애)

신체의 결합 조직은지지, 형성, 교환, 면역 반응 조절과 같은 많은 기능을 수행하며 거의 모든 기관과 시스템의 일부입니다. 따라서 결합 조직의 구조와 기능의 유전 적 장애가 거의 고립 된 장애로 드러납니다. 대부분의 경우, 그러한 장애의 원인은 결합 조직 (콜라겐, 엘라스틴, 테나킨, 피 브릴 린) 또는 그 조절 인자의 구조 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이이다. 이러한 단백질의 구조적 또는 기능적 결핍은 결합 조직의 합성, 구조, 탄성 특성, 업데이트 속도 및 다른 특성을 손상시킬 수 있습니다.

DST는 어떻습니까?

결합 조직의 유전병에 흔히 나타나는 증상

DST의 증상의 심각성은 피부의 최소 탄력성 증가와 관절의과 운동성, 삶에 심각한 위협을 줄 수있는 심각한 장애에 이르기까지 매우 다양합니다. 이러한 질환을 앓고있는 환자는 여러 전문 분야의 의사에게 오랫동안 관찰되고 있지만 DST 그룹의 질병과는 거리가 멀습니다. 장애의 다양성과 지속 기간은 환자의 삶의 질을 크게 떨어 뜨립니다. DST 환자의 정확한 진단을 설정하면 특정 합병증의 치료, 재활 및 예방에 대한 포괄적 인 프로그램을 개발할 수 있습니다.

왜 유전 학자와상의해야합니까?

DST의 사례가 있거나 DST의 사례가있는 가족에게는 의학 유전 상담이 권장됨을 기억하는 것이 중요합니다.

  1. 외관 및 여러 만성 질환의 특징의 결합은 단일 병리학 적 과정의 징후 일 수 있습니다. 유전 학자는 유전병의 존재를 감지하고 상속의 유형을 결정하며 자손에 대한 위험을 평가할 수 있습니다.
  2. 결합 조직 형성 장애 그룹의 질병 환자의 경우 임상 특징 및 가족력을 ​​고려하여 역동적 인 관찰, 재활 및 예방 가능한 합병증 예방 프로그램을 개발할 수 있습니다.
결합 조직의 유전병 그룹에서 가장 빈번한 질병 :

  • 마판 증후군
  • MASS 표현형
  • 에를러 - 댄 로스 증후군
  • Stickler 증후군
  • Lewis-Dietz 증후군 (Loeis-Dietz)
  • 비얼 증후군 (선천성 건지발)
  • 대 동맥 또는 대동맥의 가족 동맥류
  • 동맥의 가족 병리학 crimpiness
  • 불완전한 골 형성
  • 알 포트 증후군
  • 연골 녹내장
  • 탄성 pseudoxantom (Pseudoxanthoma elasticum)
  • 양성 관절과 운동성 증후군

유전성 결합 조직 질환

다윈 J. 프로 코프 (Darwin J. Prokop, Darwin J. Prockop)

유전성 결합 조직 질환은 가장 흔한 유전 증후군 중 하나입니다. 여기에는 가장 흔하게 골 형성 부전이 있으며, Ehlers-Danlos 및 Marfan 증후군이 포함됩니다.

이 증후군의 분류는 대다수의 환자에서 징후, 증상 및 형태 학적 변화를 분석 한 McKusick의 결과를 바탕으로합니다. 그러나 분류는 이러한 증후군의 이질성으로 인해 복잡합니다. 환자의 경우 일부 가족 구성원에게는 예를 들어 하나 이상의 추기경이 없습니다. 다른 가족에서는 두 가지 또는 세 가지 증후군을 가진 환자가 확인됩니다. 같은 가족 구성원들 사이에서도 이질성을 발견 할 수 있습니다. 예를 들어 가족 중 일부 환자의 경우 Ehlers-Danlos 증후군의 특징 인 관절의 탈구가 다른 경우에는 불완전한 골 형성의 전형적인 뼈의 취약성이 결정되고 동일한 유전자 결함이있는 세 번째 경우에는 증상이 완전히 사라집니다. 이러한 어려움 때문에 임상 데이터를 기반으로 한 분류는 결국 개별 유전자의 분자 결함 분석 결과를 기반으로 한 분류로 대체되어야합니다.

결합 조직의 조직 및 화학 성분. 결합 조직 (또는 조직)은 다소 모호한 정의를 가지고 있습니다 : 세포, 장기 및 조직을 함께 묶고 결합하는 세포 외 성분. 결합 조직에는 주로 뼈, 피부, 힘줄, 인대 및 연골이 포함됩니다. 그러한 혈관과 활막 공간 및 체액이 포함됩니다. 실제로, 결합 조직은 모든 ​​장기와 조직의 일부분이며 막과 칸막이 형태입니다.

결합 조직은 체내의 알부민의 거의 절반을 포함하는 혈액 여액의 형태로 많은 양의 체액을 함유하고 있습니다. 대부분의 결합 조직은 소포로 채워지거나 포위되어 있으며 콜라겐 섬유에는 프로테오글리칸이 들어 있습니다.

결합 조직의 차이는 콜라겐 섬유소의 크기와 방향에 약간의 차이가 있기 때문에 어느 정도 있습니다. 힘줄에서 그들은 두꺼운 평행 한 타우 (tuft)로 수집되며, 피부에서는 덜 주문합니다. 뼈에서, 피 브릴은 Haversian 운하 주위에 엄격하게 조직되어 있으며,이 건축물의 강성은 hydroxyapatite에 의해 주어집니다. 힘줄, 피부 및 뼈 (콜라겐 타입 I)의 주요 콜라겐은 서로 다른 구조 유전자의 산물 인 두 개의 폴리펩티드 사슬로 구성됩니다. 열거 된 조직 간의 차이는 I 형 콜라겐의 구조 유전자의 상이한 발현, 즉 상이한 양의 콜라겐 합성, 형성된 피 브릴의 두께 및 길이 및 이들의 위치에 크게 관련된다.

결합 조직 사이의 차이점은 조직 또는 장기 특이 적 유전자 산물의 존재 때문입니다. 뼈에는 콜라겐, 대동맥 - 엘라스틴 및 관련 마이크로 피 브릴 단백질, 여러 유형의 콜라겐 및 기타 구성 요소의 광물 화에 중요한 역할을하는 단백질이 들어 있습니다. 모든 상피 세포와 내피 세포 밑에있는 기저막은 IV 형 콜라겐과 기타 조직 특이성 거대 분자를 함유하고 피부와 다른 결합 조직은 소량의 콜라겐을 함유하고 있습니다.

Proteoglycan 구조는 잘 이해되지 않습니다. 대략 5 개의 단백질 핵이 확립되었으며, 한 종류의 뮤 코다 당 또는 수 개의 단백질 핵이 각각 부착되어있다. 피부와 힘줄의 주요 무코 다당류는 dermatan sulfate와 chondroitin-4-sulfate, 대동맥 - chondroitin-4-sulfate와 dermatan sulfate, 연골 - chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate 및 keratan sulfate를 포함한다. 기저막은 헤파 란 황산염을 함유하고 있습니다.

결합 조직의 생합성. 결합 조직의 합성은 정확한 치수, 모양 및 표면 특성을 갖는 분자 서브 유닛의 자기 조립입니다. 콜라겐 분자는 단단하고 밧줄 모양의 구조로 꼬여있는 3 개의 알파 - 폴리 펩타이드 사슬로 구성된 긴가는 막대입니다. 각 α 사슬은 모든 제 3 잔기가 글리신 (Gly)으로 표시되는 단순 반복 아미노산 서열로 구성된다. 각각의 α 사슬은 약 1000 아미노산 잔기를 포함하기 때문에, 그의 아미노산 서열은 (-Gly-X-Y-) zzz (여기서 X 및 Y는 글리신을 제외한 임의의 아미노산 임)으로 표시 될 수있다. 모든 세 번째 잔기가 글리신 (가장 작은 아미노산)이라는 사실은 입체적으로 제한된 공간으로 들어 가야하므로 삼중 나선의 모든 세 가닥이 수렴해야하므로 매우 중요합니다. 제 1 형 콜라겐에있는 2 개의 α 사슬은 동일하며 1 (1)이라고합니다. 세번째 것은 약간 다른 아미노산 서열을 가지고 있으며 2 (1) 라 불린다. 일부 유형의 콜라겐은 3 개의 동일한 a- 사슬로 구성됩니다. X 대신에 프롤린이나 Y- 하이드 록시 프롤린이있는 α- 사슬의 부분은 전체 콜라겐 분자를 강하게 만들어 삼중 나선 형태로 유지합니다. 위치 X와 Y에있는 소수성 및 하전 된 아미노산은 분자 표면에 클러스터 형태를 가지며 콜라겐의 한 분자가 자연적으로 다른 분자와 결합하여 각 콜라겐 원 섬유의 원통형 모양을 형성하는 방식을 결정합니다.

콜라겐 분자의 구조와 기능이 매우 단순하다면 그 합성은 매우 복잡합니다. 단백질은 프로 콜라겐 (procollagen)이라고 불리는 전구체의 형태로 합성되며, 그 질량은 콜라겐 분자의 질량의 약 1.5 배입니다. 이러한 차이는 N- 콜라 및 C- 말단 모두에서 프로 콜라겐에 부가적인 아미노산 서열이 존재하기 때문이다. 콜라겐 필라멘트의 형성을 위해서는 N 말단 프로 펩티드를 절단하는 특정 N 단백질 분해 효소와 C 말단 프로 펩티드를 절단하는 특정 C 단백질 분해 효소의 작용이 필요하다. 리보솜에있는 콜라겐의 친 사슬이 조립됨에 따라, 이러한 사슬은 거친 endoplasmic reticulum의 구덩이에 침투합니다. N- 말단의 소수성 "신호 펩타이드"는 절단되고, 다수의 부가적인 번역 후 반응이 시작된다. 아스 코르 빈산을 필요로하는 특이 적 하이드 록실 라제의 작용하에 Y 위치의 프롤린의 잔기는 하이드 록시 프롤린으로 전환된다. 아스 코르 빈산의 존재 하에서 또 다른 히드 록 실기는 마찬가지로 위치 Y에서 라이신 잔기를 히드 록 실화시킨다. 두 hydroxylases의 작용에 대한 ascorbic acid의 필요성은 상처가 괴혈병으로 치유되지 않는 이유를 설명합니다. 많은 하이드 록시 리그닌 잔기는 갈락토스 또는 갈락토오스 및 글루코스의 추가 변형, 글 라이코 실화를 거친다. 커다란 만 노즈가 풍부한 올리고당은 각 사슬의 C 말단 프로 펩티드와 결합합니다. C 말단 프로 펩티드는 서로 접근하고, 그들 사이에 디설파이드 결합이 형성된다. 각 pro-α 사슬이 약 100 개의 hydroproline 잔기를 포함하고있을 때, 단백질은 자발적으로 접어서 3 중 나선 구조를 얻습니다. 말린, 단백질은 N - 및 C - proteinases의 행동에 의해 콜라겐으로 변형됩니다.

콜라겐 분자의 자기 조립에 의해 형성된 피 브릴은 높은 인장 강도를 가지며이 강도는 이웃 분자의 α 사슬 사이의 공유 결합 형성과 교차 반응으로 인해 더 증가된다. 가교 결합의 첫 번째 단계는 라이신 및 히드 록시 리그닌 잔기의 효소 리신 옥시 다제에 의한 아미노기의 산화이며, 알데히드의 형성이있다. 후자는 서로 강력한 공유 결합을 형성한다.

골조직을 제외한 모든 조직의 콜라겐 섬유소와 섬유는 거의 전 생애에 걸쳐 안정적이며 조직의 단식이나 고갈시에만 분해됩니다. 그러나 섬유 아세포, 활막 및 다른 세포는 N 말단으로부터 분자의 길이의 약 3/4 지점에서 콜라겐 분자를 절단하는 콜라게나 제를 생성 할 수 있으며, 따라서 다른 단백질 분해 효소에 의한 콜라겐 섬유 및 섬유의 추가 파괴를 유발한다. 그러나 뼈에서는 콜라겐 원 섬유의 파괴와 재 합성이 지속적으로 발생하며 이는 뼈 리모델링에 필요한 조건입니다. 따라서, 조직에서 콜라겐 섬유의 조립 및 보존은 이러한 피 브릴의 번역 후 형성에 필요한 또는 콜라겐의 대사에 관여하는 다수의 유전자의 조화 된 발현을 필요로한다.

제 1 형 콜라겐 원 섬유의 조립은 연골에서의 제 2 형 콜라겐 원 섬유와 대동맥과 피부에서의 제 3 형 콜라겐의 조립과 유사합니다. 기저막의 IV 형과 같은 비 섬유 성 콜라겐의 형성에서는 분자 말단에 구형 도메인이 분열되지 않는다. 이러한 도메인은 고밀도 네트워크에 단량체의 자기 조립과 관련되어 있습니다. 엘라 스틴 섬유는 같은 방법으로 포장됩니다. 그러나, 엘라스틴 단량체는 명확한 입체 구조가없는 단일 폴리펩티드 사슬, 자기 - 형성 무정형 탄성 섬유이다.

proteoglycans의 합성은 protein core라고 불리는 폴리펩티드 사슬의 집합으로 시작한다는 점에서 콜라겐의 합성과 유사합니다. 거친 소포체의 구덩이에서, 단백질 코어는 큰 무코 폴리 사카 라이드 측쇄를 형성하는 설탕 및 설페이트의 잔기를 부착시킴으로써 변형된다. 세포 외 공간으로 분비 된 후, 점액 폴리 사카 라이드 측쇄를 갖는 단백질 코어는 결합 단백질에 결합하고,이어서 장쇄 히알루 론산에 결합하여, 상대 분자량이 수백만 인 성숙 프로테오글리칸을 형성한다.

뼈의 구조는 다른 결합 조직의 집합과 같은 원리를 따른다. 첫 번째 단계는 주로 I 형 콜라겐으로 구성된 osteoid 조직의 침착에 있습니다. 또한, "osteoid 조직의 mineralization은 아직 완전히 이해되지 않습니다; osteonectin과 같은 특정 단백질은 콜라겐 원 섬유의 특정 영역에 결합한 다음 칼슘을 킬레이트하여 광물 화를 시작합니다.

유전병의 의미. 결합 조직의 화학 및 생화학에 대한 지식은 충분하지 않지만 그럼에도 불구하고 우리는이 조직의 유전병의 임상 특징을 이해할 수 있습니다. 예를 들어, 많은 질병이 전신 증상을 나타내는 이유는 분명합니다. 모든 타입 I 콜라겐은 동일한 2 개의 구조 유전자에서 합성되기 때문에 이러한 유전자의 돌연변이는 타입 I 콜라겐을 포함한 모든 조직에서 발현되어야합니다. 질병의 조직 또는 기관 특이성은 두 가지 방법으로 설명 할 수 있습니다. 그 메커니즘 중 하나는 질병이 하나 또는 두 개의 결합 조직에서만 발현되는 유전자의 돌연변이에 기인한다는 것일 수 있습니다. 예를 들어, Ehlers-Danlos 증후군 IV 형 환자는 procollagen III 형 유전자의 돌연변이가 있으며, 그 발현은 피부, 대동맥 및 내장의 변화, 즉 III 형 콜라겐이 풍부한 조직으로 제한됩니다. 질병의 조직 특이성의 두 번째 원인은 더 미묘합니다. 콜라겐 분자의 다른 부분은 다른 생물학적 기능을 수행합니다. 그래서 우리가 제 1 형 콜라겐에 대해 이야기하고 있다면, N 말단 프로 펩티드 절단은 번들과 힘줄에있는 커다란 콜라겐 섬유와 섬유의 조립에 필요합니다. N- 프로 펩티드의 불완전한 절단의 경우, 단백질은 얇은 피 브릴을 형성한다. 결과적으로, N- 프로 펩티드의 효율적인 제거를 방해하는 프로 콜라겐 타입 I 유전자의 돌연변이를 갖는 환자는 대퇴 및 다른 큰 관절의 탈구에 주로 압박을 받아야한다. 제 1 형 콜라겐의 두꺼운 피 브릴 형성은 관절 인대의 정상 기능보다 정상적인 골 기능에 덜 중요하기 때문에 골절은 거의 없습니다. 반대로, 프로 콜라겐 1 형 분자의 다른 부분의 구조에 영향을 미치는 돌연변이가있는 환자에서 뼈의 병리가 발생할 수 있습니다.

모체의 화학적 성질에 대한 최신 자료를 통해 동일한 유전자 결함을 가진 환자의 증상 이질의 원인을 이해할 수 있습니다. 콜라겐 유전자 또는 프로 테오 글 라이칸 (proteoglycan)의 발현은이 화합물의 번역 후 변형에 관련된 효소 유전자의 조화 된 발현 및 동일한 매트릭스의 다른 성분으로부터의 유전자의 발현에 의존한다. 이와 관련하여 이러한 돌연변이가 뼈 또는 큰 혈관과 같은 복잡한 구조의 기능적 특성에 미치는 최종 효과는 각기 다른 개체의 "유전 적 배경"의 차이, 즉 동일한 제품에 영향을 미치는 다른 유전자의 큰 가족의 발현 차이 구조. 질병의 임상 적 발현은 신체 활동, 상해, 영양 및 호르몬 이상과 같은 결합 조직에 영향을 미치는 다른 요인에 의존해야합니다. 결과적으로, 동일한 결함을 가진 환자에서 임상 양상의 다양성에 대한 광범위한 근거가있다.

분자 결함 검출. 유전 적 결합 조직 질환을 앓고있는 환자의 분자 결함을 확인하기 위해서는 많은 노력이 필요합니다. 그 이유 중 하나는 관련없는 두 명의 환자에서 동일한 임상 증상이 있어도 분자 결함이 다르다는 것입니다. 두 번째 이유는 결합 조직의 단백질과 프로테오글리칸이 용액으로 번역되어 순수한 형태로 얻어지기 어려운 큰 분자라는 사실로 축소되었습니다. 또한, 결함이있는 환자에서, 합성은 비정상적으로 빠르게 분해되는 단백질의 합성을 결정합니다. 따라서 조직을 분석 할 때 어떤 특정 유전자 산물이 비정상인지를 확인하는 것은 어렵습니다. 세 번째 이유는 매트릭스 성분의 유전자가 크기 때문이다. 1 형 procollagen의 경우 pro-al (1) -chain 유전자는 18,000 쌍의 염기쌍과 38,000 쌍의 pro-a2 (1) -chain 유전자로 구성됩니다. 이 유전자들 각각은 약 50 개의 엑손을 가지며, 대부분의 구조는 유사합니다. 현재 이용 가능한 재조합 DNA 기술의 도움으로, 하나 또는 여러 가지 염기의 돌연변이 위치를 결정하는 것은 엄청난 어려움이 있습니다. 그러나 새로운 방법으로 이러한 문제의 대부분을 극복 할 수 있습니다.

결합 조직의 유전 질환

결합 조직의 유전 질환 (결합 조직 형성 장애, DST)은 콜라겐의 합성 및 대사와 관련하여 주로 효소 시스템의 발병 기전과 결합 조직의 구조 단백질에 관여하는 병리학 적 형태의 그룹입니다.

결합 조직의 모든 유전성 또는 선천성 질환은 특정 유형의 유전성을 지니고 있으며 (Marfan, Ehlers-Danlos 증후군, Alport (제 15 장 참조), 불완전한 골 형성, 연골 형성 장애의 다양성) 미분화 된 임상 증상을 설명하는 분화 된 결합 조직 형성 장애 결합 조직 이형성증 (NDCT)은 명확하게 정의 된 증상이없는 많은 옵션을 포함합니다. "형성 장애 (dysplasia)"란 용어는 배아 및 출생 후의 기간에 기관 및 조직 형성에 대한 위반을 의미합니다. 결합 조직은 체중의 약 50 %이기 때문에 DST는 흔히 흔하지 만 덜 일반적으로 국소 적이며 모든 장기와 시스템에 현저한 손상을줍니다.

서로 다른 유전자 결함으로 인한 결합 조직의 유전병에서 유사한 임상 증상이 나타나고 글리코 사 미노 글리 칸과 하이드 록시 프롤린의 손실로 인해 구조적 변화가 나타나 결합 조직 내의 히알루 론산 함량이 감소하고 강도와 탄력성이 떨어진다. 표현형 및 기관 발현은 어느 조직이 더 영향을 받는지에 달려 있습니다 - 밀도가 높거나 느슨합니다.

조밀하고 결 합된 결합 조직의 병변은 골격 구조의 특징을 나타내며 심한 체격, dysheostomy, arachnodactyly, 가슴과 척추의 변형, 평평한 다리를 포함합니다. 느슨한 조직에 가장 큰 손상을 입은 변종은 피부의 변화 (얇아지고, 초 탄성), 근육량의 감소, 시력, 신경계, 심혈관 및 호흡기 계통의 신장 병리, 신장, 손상된 조직 수축으로 특징 지어집니다.

병리 적 치료는 일반적으로 개발되지 않습니다. 치료 원리는 유사하며 결합 조직의 대사 과정을 개선하는 데 목적이 있습니다.

유전성 결합 조직 질환. 마판 병. 무코 폴리 사카 라이드 스. 유전자형.

유전성 결합 조직 형성 장애는 세포 외 기질 단백질 또는 그의 생합성 효소뿐만 아니라 결합 조직 형태 형성 조절에 관여하는 유전자의 돌연변이의 존재로 인해 발생하는 단일 생성 질환의 이기종 그룹이다. 이 질병의 대부분은 상 염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 대부분은 발음 된 pleiotropism, 즉 병리학 적 과정에서 여러 시스템, 조직 또는 기관의 관련성을 특징으로합니다.

마판의 질병. 이것은 결합 조직의 손상을 특징으로하는 유전 질환입니다. 이 질환에서 발달 이상은 근골격계, 시력 기관, 폐 및 심혈관 계통에 영향을줍니다. 이 질환의 합병증의 위험은이 질환의 정도가 얼마나 심각한가에 달려 있습니다. 주요 위험은 대동맥의 갑작스런 파열로, 신속하게 사망으로 이어질 수 있습니다. 대동맥 파열은 활동적인 운동 중에 더 많이 발생합니다.

마판 증후군의 발병 원인은 결합 조직을 담당하는 유전자의 변화입니다. 다른 환자의 결함 유전자는 다양한 방식으로 나타납니다. 유전자 변이는 다음과 같은 이유로 발생할 수 있습니다 :

부모로부터 질병을 상속 받는다;

돌연변이는 난자 시비 중에 발생할 수있다.

자발적인 유전자 변형이 가능하다 (약 25 %의 경우);

미래의 아버지 (35 세 이상)의 나이가 증가하면 마르펀 증후군 (Marfan syndrome)에 걸릴 확률이 높아집니다.

마판 증후군의 임상 양상은 다양합니다. 증상은 경미하거나 심지어는 장애가 될 수 있습니다. 증상은 주로 사람의 나이와 함께 나타납니다. 마판 증후군의 증상은 다음과 같습니다.

1. 해골. Marfan 증후군의 진단에서 가장 두드러진 증상은 근골격계의 발달 장애입니다. 사람은 키가 큽니다 (신체의 뼈가 가늘고 긴 모양, 다리와 팔, 손가락이 불균형하게 길 수 있습니다). 사람은 보통 좁은면이 길다. 흉골의 변화 - 흉기가 튀어 나오거나 지그재그 모양을 가질 수 있습니다. 또한 측만증과 편평한 발이있을 수 있습니다.

2. 눈. 대부분의 경우 눈의 수정체가 옮겨집니다. 오프셋은 최소한이고 두드러 질 수 있습니다. 합병증으로 망막 박리가있을 수 있습니다. 매우 많은 수의 환자가 근시입니다.

3. 심장 혈관 시스템. 결합 조직에 결함이 있으면 대동맥 벽이 약해져서 신전 될 수있어 동맥류 (혈관 벽에 돌출부)가 생길 수 있습니다. 때로는 대동맥 박리가 일어나고 벽의 층 사이에 혈액이 새어 나옵니다. 또한 마판 증후군에서는 심장 판막에 결함이있을 수 있습니다. 대동맥 (심장의 출구에서 대동맥에 위치)과 승모판 (좌심방과 좌심실 사이)은 혈액이 새어 나올 수 있으므로 밸브를 뒤쪽으로 굴릴 수 있습니다.

4. 중추 신경계. 마판 증후군에서는 경질 물질이 약해지고 밖으로 나옵니다. 경질 막 자체는 뇌와 척수를 감싸는 막으로 결합 조직으로 표현됩니다. 경질 막을 약화시키는이 과정을 경막 외로 (dural ectasia)라고합니다. 이러한 신경 계통의 장애는 불편 함뿐만 아니라 복부 통증이나 다리 통증을 유발할 수 있습니다.

5. 피부. 기본적으로 환자들은 체중을 늘리지 않고 피부를 잡아 당깁니다. 이 표시는 모든 나이에 나타날 수 있습니다. 사타구니 또는 복부 탈장의 위험이 있습니다.

6. 폐 시스템. Marfan 증후군 환자에서 유체가 채워진 낭종이 폐에서 파열되면 자연 기흉이 생길 수 있습니다.

주로 증상이있는 치료는 질병의 증상을 완화 시키는데 목적이 있습니다. 질병을 치유하는 것은 불가능하므로 환자는 증상을 호소합니다. 척추, 발 및 가슴의 중대한 결점으로 일련의 복잡한 단계별 작업이 수행됩니다.

이 질병의 예후는 심혈관 질환의 중증도와 관련이 있습니다. 대동맥 기능 부전의 형성은 50-80 세 이상의 환자에서 발생할 수 있다고 덧붙여 야합니다. 때때로 아 급성 세균성 심내막염이 형성됩니다.

무코 폴리 사카 라이드 (Mucopolysaccharidose)는 산성 무코 다당류 (acid glycosaminoglycans)의 신진 대사 변화를 토대로 결합 조직의 유전병입니다. 근골격계, 내장 기관, 눈 및 신경계의 병변이 임상 적으로 특징입니다. 8 가지 유형을 할당하십시오. Mucopolysaccharidosis type I-H.이 질병의 징후는 이미 생후 1 년 안에 나타납니다. 1-2 년 후에 모든 임상 증상이 현저히 나타납니다. 가려움증, 거친 특징, 아데노이드에 의한 입 냄새, 얼굴과 코의 결함이 있습니다. 점차적으로 성장 지연이 진행되고 불규칙한 체격과 골격 기형이 형성됩니다. 목이 짧고 아래 갈비뼈가 돌출되고 흉추와 요추의 후만이 관찰되며 견갑골이 높고 브러시가 넓으며 V 손가락이 짧고 만곡됩니다. 굴곡 구축은 어깨와 팔꿈치 관절 중 첫 번째 부분에서 점차적으로 발목 관절 부위의 약간 아래쪽으로 진행되며, 그 결과 환자는 발끝으로 구부러진 다리 위로 걸어 간다. 복벽의 약화 및 중요한 간장 비대로 인해 복부가 확대됩니다. 결합 조직의 패배는 배꼽과 사타구니 탈장, 수두 요법, 심장의 변화에 ​​의해 나타납니다. 눈의 변화가 드러납니다 : 각막 혼탁의 정도가 다양하고, 종종 각막 크기의 증가, 선천성 녹내장. 관찰 된 청력 손실. Vellus hair의 과도한 발달로 특징 지어 짐. 나이가 들수록 정신 지체는 주까지 증가합니다. 유년기 무 축각 바보 같아. 무코 폴 사카 라이드 증 II 형 (귄터 증후군). 임상 증후는 Gurler 증후군보다 늦게 나타나며 덜 드러납니다. 소년들은 더 자주 아프다. 거친 안면 특징, 두드러기, 시끄러운 호흡, 낮은 거친 음성, 빈번한 감기로 특징 지어집니다. 후만 변형은 일반적으로 발생하지 않습니다. 3-4 년 후에는 보행이 어색해지고, 걷는 동안 어린이들이 자주 쓰러지고, 행동이 바뀌며, 진행성 난청, 뒤통수가있는 결절성 병변, 골관절염 및 경미한 간세엽 비대증이 있습니다. 나이가 들면 약간의 각막 혼탁이 생깁니다. 무코 폴 사카 라이드 증 3 형. 출생 후 3 ~ 5 년 동안 정상적으로 발달하지만 경우에 따라 어색한 걸음 걸이, 삼키는 데 어려움이 있습니다. 수면 장애의 형태로 나타나는이 질병의 첫 증상은 3 세 이상의 어린이에게 나타납니다. 무관심이 점차적으로 발전하고, 장난감에 대한 관심이 감소하고, 정신 운동 지연, 언어 장애, 얼굴 특징이 무례하게됩니다. 소변과 대변의 요실금이 나타나면 아이들은 다른 사람들을 인식하지 못합니다. 또한 성장 지연, 관절의 contracture가 있습니다. Iv. 아이들은 질병의 징후없이 태어납니다. 첫 증상은 1-3 세의 나이에 나타나며, 7-8 세까지는 클리닉이 이미 완전히 표현되어 있습니다. 흉부와 요추부의 급격한 성장 지연, 불균형 체형, 흉부 변형, 후만증 또는 척추 측만증이 있으며 팔꿈치, 어깨, 무릎 관절에 수축이 나타나고하지의 외반 변형이 나타납니다. 근육 강도가 감소합니다. 피부가 두껍게되어 탄력이 감소합니다. 배꼽과 사타구니 탈장이 종종 드러나고 복직근의 분기가 발생합니다. 종종 각막의 청력 및 영양 장애의 감소가 있습니다. 20 세까지 살고있는 거의 모든 환자는 난청을 앓게됩니다. 지능 저하는 없습니다. 무코 폴라 크래커 증 6 형. 2 세 이상의 어린이에게 첫 증상이 나타납니다. 성장 지연, 거친 특징, 위턱의 작은 크기, 짧은 목, 짧은 쇄골로 특징 지어진다. 진단은 임상 양상, X 선 데이터, 글리코 사 미노 글리 칸의 요로 배설 결정, 특정 세포 배양 효소 (피부 섬유 아세포 및 백혈구), 양수의 활성을 연구 한 결과에 기초하여 상지의 관절의 굴곡 구축이 주목되고하지가 관절에 나타납니다. 증상 치료. 동시에, 환자는 외과 의사 (탈장 제거), 정형 외과 의사 (근골격계 장애의 정형 외과 교정), 소아과 (심한 호흡기 바이러스 감염, 심혈관 기능 부족으로 인한), 이비인후과 의사 (청각 장애로 인한 만성 이뇨제 및 부비동염), 안과 의사, 신경 외과 의사 및 신경 병리학자를위한 약물 치료에 사용됩니다. 호르몬 약물 (부 신피질 자극 호르몬, 글루코 코르티코이드, 갑상선염), 비타민 A, 혈장 수혈, SIC 덱스 트란-70은 임시 uluchsheniyu.Prognoz 때문에 모든 형태 불리한로 연결 골격의 변화, 다양한 장기 및 시스템의 기능 장애는 연령에 따라 증가합니다.

84. 상속 증후군 (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

레트 증후군 -

아마도 유전 기원의 CNS의 진행성 퇴행성 질환은 주로 소녀에서 발생합니다

Rett 증후군의 증상 :

출생 전과 출산 전 기간 동안, 상반기에는 발달이 정상적으로 평가됩니다. 그러나 대부분의 경우 선천성 저혈압, 기본적인 운동 능력 형성에 약간의 지연이 관찰됩니다. 4 개월에서부터 발병. 2.5 년으로, 그러나 대부분 6 개월의 나이에 나타납니다. 최대 1.5 년. Rett 증후군의 정신 병리학 적 과정을 묘사하는 일부 저자는 정신병의 불규칙성에 대해 "치매"에 대해 이야기합니다.

질병의 과정에서 4 단계가 구분됩니다 :

1 단계 (6-12 세 아동) : 근력 약화, 손, 발, 머리 둘레 길이의 느린 성장.

2 기 (12-24 세) : 몸통과 보행의 운동 실조증, 손 움직임의 두드림 및 비틀림, 비정상적인 운지법.

3 단계 : 이전에 습득 한 기술의 손실, 게임 능력, 의사 소통 능력 (시각 포함).

4 단계 : 연설의 붕괴,에 콜레리아 (retardirovannyh 포함)의 발생, 대명사의 오용.

첫 번째 단계는 침체입니다. 어린이의 정신 운동 발달을 늦추고, 머리의 성장을 늦추고, 게임에 대한 관심을 잃고, 근육의 저혈압을 분산시킵니다.

두 번째 단계 - 신경 정신 발달의 퇴보 - 불안, "inconsolable 울음", 수면 장애의 발작을 동반합니다. 몇 주 안에, 아이는 이전에 습득 한 기술을 잃고 말을 멈 춥니 다. 자폐증으로 잘못 해석되는 경우가 종종 있습니다. "손을 씻는다"는 고정 관념의 움직임, 손을 쥐고 쥐어 짜내고, 빨고 물기, 가슴과 얼굴에 두드리는 행위, 운동 실조증 및 실신증이 나타납니다. 걷기가 어려울 때의 균형, 걷는 능력이 없어집니다. 어린이 중 절반 이상이 비정상적 호흡을 1 ~ 2 분간 무호흡 상태로 호소하며과 호흡 기간을 번갈아합니다. 호흡 장애는 각성 중에 나타나며 수면 중에는 나타나지 않습니다. Rett 증후군 환자의 50-80 %는 항 경련제로 치료하기 어려운 다양한 유형의 간질 발작이 있습니다. 가장 흔히 보편화 된 강장 성 간질 발작, 복잡하고 간단한 부분 발작, 강타 공격입니다.

회귀 단계가 끝나면 세 번째 단계가 시작됩니다. 유치원과 조기 아동기의 오랜 기간을 다루는 가상 의사가 있습니다. 아이들의 상태는 비교적 안정적입니다. 최전방에는 심오한 정신 지체, 발작, 근육 긴장 이상증, 운동 실조증,과 운동 증가증이 있습니다. 불안의 공격은 표시되지 않습니다.

인생의 첫 10 년이 끝나면, 4 단계가 시작됩니다 - 운동 장애의 진행. 환자는 고정되고, 경련이 증가하고, 근 위축증, 이차성 기형 - 척추 측만증, 혈관 운동 장애가 주로하지에 나타난다. 사춘기에 지체없이 성장 지체가 특징입니다. 악액질을 유발하는 경향이 있습니다. 경련 발작은 드물다. 레트 (Rett) 증후군 환자는 모든 활동 분야의 총 붕괴의 배경에 대해 정서적 소통과 애정이 가장 길며 정신 발달 수준에 해당합니다. Rett 증후군 치료 : 증상이 더욱 나타납니다. 선택 약물은 bromocriptine 또는 perlodel입니다. 경련성 발작이있는 경우, 항 경련제가 권장됩니다. 가족 치료가 적절합니다. 적응력있는 기술을 개발하는 데 도움이되는 광범위한 교육적 접근이 필요합니다.

마틴 - 벨 증후군은 유전병입니다.

증후군의 발달은 X 염색체에서 단일 트리 뉴클레오타이드 (CHF)의 확장과 관련이 있으며, 신경계의 정상적인 발달에 필요한 FMR1 단백질의 불충분 한 발현을 유도합니다.

깨지기 쉬운 X 염색체 증후군은 X 염색체에서 FMR1 유전자 돌연변이의 결과로 발생합니다. 이 유전자의 돌연변이는 2000 명의 남성 중 약 1 명과 259 명의 여성 중 한 명에서 발생합니다. 이 질병의 유병율은 남자 4,000 명과 여자 6,000 명 중 약 1 명이다. [2]. 반복적 인 CHF 코돈의 확장은 FMR1 유전자 프로모터의 DNA과 메틸화를 유도하여 결과적으로 표현의 실제 종결에 이르게한다. X 염색체의 취약성 부위가 형성되는 이유입니다. 이 세포 유전 학적 특징에 대해 마틴 증후군 (Bell 's syndrome)은 FMR1 유전자의 돌연변이로 FMR1 단백질의 전사 억제를 유도합니다. 건강한 개체에서는 FMR1이 중요한 mRNA 개체군을 조절하는 것으로 간주됩니다. FMR1은 학습 및 기억에 중요한 역할을하며 축삭, 시냅스 형성 및 신경 연결의 발달 및 발달에도 참여합니다. 유전성 깨지기 쉬운 X 염색체 증후군은 침투율이 감소 된 성 관통 우성 질환입니다. 수컷은 각각 ​​하나의 X 염색체를 가지고 있습니다. 돌연변이 대립 유전자를 포함하고 있다면 그 운반체는 질병을 일으 킵니다. 여성은 두 개의 X 염색체를 가지고 있으므로 정상적인 대립 유전자를 얻을 확률은 두 배가됩니다. 돌연변이 FMR1 유전자를 가진 여성은 질병의 증상을 나타내거나 건강 할 수 있습니다. 두 번째 X 염색체가 백업 역할을 할 수 있다는 사실에도 불구하고 X 비활성화로 인해 하나의 X 염색체 만이 각 세포에서 활성화됩니다. 연약한 X 염색체를 가진 사람은 모든 아들에게 그것을 전송할 수 없습니다. 하나의 돌연변이 염색체를 가진 여성은 딸과 아들에게 50 %의 확률로 그것을 전달할 동일한 가능성을 가지고 있습니다. Pathogenesis이 질병은 확장 질병에 속하며 (확장은 혈통의 후대에있는 개체에서 반복되는 DNA 분자 (반복) 부분의 복제 수의 급격한 증가이다.)이 질병은 셔먼 역설이라 불린다. 이전에 Martin-Bell의 진단은 임상 적 및 계통 학적 자료와 엽산 결핍이있는 특수 배지에서 성장한 환자 세포의 세포 유전학 연구 결과에 근거하여 진단되었습니다. Xq27.3 위치에서 X- 염색체 붕괴가 검출되는 경우 증후군의 진단은 의심의 여지가 없습니다. 임상 이미지 아기는 3.5-4kg의 큰 체중으로 태어납니다. 이 질병을 의심스럽게 만드는 첫 번째 징후는 내분비 병리가없는 경우의 거대증입니다. 또한 특정 표현형 징후가 있습니다 : 크고 넓은 이마가있는 커다란 머리, 커진 턱이있는 긴 얼굴, 얼굴의 어느 정도 평평한 중간 부분, 코의 둔한, 약간의 klyuvovidno 구부러진 끝. 귀는 크고, 때로는 불룩하고, 낮습니다. 손과 발이 넓고 손가락의 말단 지골도 넓으며 관절이 운동성을 높입니다. 피부는 종종 초자연적입니다. 종종 밝은 색의 홍채, 금발 머리가 있습니다. 모든 징후가 반드시 발생하는 것은 아닙니다. 하나 또는 여러 개의 신경 징후가있을 수 있습니다. 신경 학적 증상은 구체적이지 않으며 정신 지체아를 가진 모든 어린이에서 정의됩니다. 일부 근력 저하, 움직임의 비 정렬이 관찰됩니다. 또한 안구 운동 장애, 피라미드 장애 및 추체 외로 장애가있을 수 있습니다.이 증후군의 주된 증상은 지적 저산 증 및 특이한 발성입니다. 그러한 환자들은 신속하고 혼란스럽게 말하면서, 반향 음 및 진통이 발음됩니다. 공격성, 운동 억제의 형태로 행동 장애가있을 수도 있습니다. 잦은 정신 병리학 적 특징 중 하나는 점프, 손 cl 치기, 축 주위의 비틀림, 악수, 떨리는 동작, 다양한 찡그린 얼굴, 단조로운 우는 소리를 포함한 정신 분열병과 유사한 증상을 나타냅니다. 이러한 어린이들에게는 유아기 자폐증의 징후가있을 수 있습니다. 취약한 X 염색체는 엔도 뉴 클레아 제 제한 및 남부 블 롯팅을 사용하여 TFH 반복 횟수 및 메틸화 상태를 결정함으로써 진단됩니다. 깨지기 쉬운 X 염색체 증후군에 대한 희망은 없지만이 질병의 원인에 대한 추가 연구가 새로운 치료 옵션을 제공 할 것으로 기대됩니다. 현재 증상은인지 행동 치료, 특정 훈련, 약물 치료, 그리고 필요하다면 신체 이상 치료를 통해 완화 될 수 있습니다. 임신 중 X 염색체 증후군이있는 사람은 임신을 계획 할 때 유전 상담을 받아야한다. 실험에서 엽산이없는 환경에서 취약성을 발견했기 때문에이 어린이들에게 엽산 보충제를 제안했다. 성인 : 공격성이 사라지고주의 집중력이 증가하고 운동성과 언어가 향상되며 정신 자극제를 사용하여 치료합니다.

카네기 증후군은 정신 지체 및 여러 발달 이상으로 나타난 유전병입니다. 이 질환의 발병률은 10,000 건당 약 1 건입니다 [1]. 소두증 (연령 기준의 10 % 이상으로 두개골의 크기가 줄어듦), Brachycephaly (머리의 횡 방향 크기가 생기고 화살 모양의 길이가 짧아지는), 얇은 눈썹 눈썹, 긴 곡선 속눈썹; 변형 된 귀; 작은 코, 열린 콧 구멍, atresia 조안; 얇은 윗입술; Microgenia; 높은 구개 또는 구개름; 근시, 사시, 난시, 시신경 위축, 시신경의 색소종, 작은 손발, 근위 사지의 부재 또는 중대한 발달로 인해 손과 발이 신체에 직접 부착되어 손가락의 수를 줄이는 것처럼 보임, 대리석 피부, Hyplasia 젖꼭지, 다모증, 경련, 경련, 내 장기의 선천적 기형 (심장, 신장, 유문 협착증, 강직성 척수증) 등. 모든 환자에서 성장 지연, 심리적 상태 Talosto; 재발하는 호흡기 감염이 전형적입니다. 증후군에는 두 가지 변종이 있습니다. 심각한 태아 발육 부전을 가진 첫 번째 (고전적) 육체 및 지적 발달에 심각한 지연, 심한 발달 장애; 두 번째 - 비슷한 얼굴 및 작은 골격 변이를 보이지만 경계 근육 운동 장애 및 전반적인 발달 장애의 부재

선행 증후군 (Prederder 's syndrome) - Villi는 염색체 15q11-13의 부계 사본이 없기 때문에 발생하는 드문 유전병입니다. 15 번 염색체 부위에는 게놈의 각인에 의해 조절되는 유전자가 있습니다. 대부분의 경우는 드문 경우로 드문 경우이지만, 멘델리우스가 아닌 유산이 특징입니다. 출현 빈도는 1 : 12,000 ~ 15,000 명의 생존자입니다.

출생 특성 : 태아의 낮은 이동성;

종종 태아의 잘못된 위치;

고관절 이형성증

비만; 과식 성향 (2 년차까지 나타남);

근육 긴장 (hypotonia) 감소; 축소 된 조정;

작은 손과 발, 짧은 키;

척추 측만증 (척추의 만곡);

골밀도 감소;

두터운 타액; 나쁜 이빨;

성선 감소 기능 (성선 기능 저하); 결과적으로, 원칙적으로, 불임;

음성 지연, 정신 지체; 일반적이고 정밀한 운동 기술 습득에 지체.

나중에 사춘기.

외부 징후 : 성인에서 코가 표현됩니다; 높은 이마와 좁은 이마; 눈은 보통 아몬드 모양이다; 입술은 좁다.

일반적으로 위의 증상 중 5 가지 이상이 환자에게 발생합니다.

Angelman 증후군 Indrom Angelman (SA)은 지적 및 신체적 지연, 수면 장애, 발작, 경련, 날카로운 움직임 (특히 박수), 빈번한 인과 관계없는 웃음 또는 웃음으로 특징 지어지는 신경 학적 질환이며, 행복하다.SA는 유전 적 각인의 고전적인 예이다. 부모의 활동 동안 어머니가 상속 한 15 번 염색체의 유전자를 삭제하거나 불 활성화 한 결과로 흔히 발생하기 때문에 SA는 일반적으로 발생한다 복사본 (순서가 정상일 수 있음)은 신체의 기능에 영향을 미치지 않습니다.

결합 조직의 유전 질환

다윈 제이 프로 코프

유전성 결합 조직 질환은 가장 흔한 유전 증후군 중 하나입니다. 이들은 대부분 불완전한 골 형성, Ehlers-Danlos 및 Marfan 증후군을 포함합니다.

이 증후군의 분류는 대다수의 환자에서 징후, 증상 및 형태 학적 변화를 분석 한 McKusick의 결과를 바탕으로합니다.

그러나 분류는 이러한 증후군의 이질성으로 인해 복잡합니다. 환자의 경우 일부 가족 구성원에게는 예를 들어 하나 이상의 추기경이 없습니다. 다른 가족에서는 두 가지 또는 세 가지 증후군을 가진 환자가 확인됩니다. 같은 가족 구성원들 사이에서도 이질성을 발견 할 수 있습니다. 예를 들어, 일부 환자의 경우, Ehlers-Danlos 증후군의 특징 인 관절의 탈구가 다른 경우에는 불완전한 골 형성의 전형적인 뼈의 취약성에 의해 결정되며, 세 번째 경우에는 동일한 유전자 결함이 전혀 나타나지 않습니다. 이러한 어려움 때문에 임상 데이터를 기반으로 한 분류는 결국 개별 유전자의 분자 결함 분석 결과를 기반으로 한 분류로 대체되어야합니다.

결합 조직의 조직 및 화학 성분. 결합 조직 (또는 조직)은 다소 모호한 정의를 가지고 있습니다 : 세포, 장기 및 조직을 함께 묶고 결합하는 세포 외 성분. 결합 조직에는 주로 뼈, 피부, 힘줄, 인대 및 연골이 포함됩니다. 그러한 혈관과 활막 공간 및 체액이 포함됩니다. 실제로, 결합 조직은 모든 ​​장기와 조직의 일부분이며 막과 칸막이 형태입니다.

결합 조직은 체내의 알부민의 거의 절반을 포함하는 혈액 여액의 형태로 많은 양의 체액을 함유하고 있습니다. 대부분의 결합 조직은 콜라겐 섬유 또는 섬유로 채워지거나 둘러싸여 있으며 (표 319-1) 프로 테오 글리 칸이 포함되어 있습니다.

결합 조직의 차이는 콜라겐 섬유소의 크기와 방향에 약간의 차이가 있기 때문에 어느 정도 있습니다. 힘줄에서 그들은 두꺼운 평행 한 타우 (tuft)로 수집되며, 피부에서는 덜 주문합니다. 뼈에서, 피 브릴은 Haversian 운하 주위에 엄격하게 조직되어 있으며,이 건축물의 강성은 hydroxyapatite에 의해 주어집니다. 힘줄, 피부 및 뼈 (콜라겐 타입 I)의 주요 콜라겐은 서로 다른 구조 유전자의 산물 인 두 개의 폴리펩티드 사슬로 구성됩니다. 열거 된 조직 간의 차이는 I 형 콜라겐의 구조 유전자의 상이한 발현, 즉 상이한 양의 콜라겐 합성, 형성된 피 브릴의 두께 및 길이 및 이들의 위치에 크게 관련된다.

결합 조직 사이의 차이점은 조직 또는 장기 특이 적 유전자 산물의 존재 때문입니다. 뼈에는 콜라겐, 대동맥 - 엘라스틴 및 관련 마이크로 피 브릴 단백질, 여러 유형의 콜라겐 및 기타 구성 요소의 광물 화에 중요한 역할을하는 단백질이 들어 있습니다. 모든 상피 세포와 내피 세포 밑에있는 기저막은 IV 형 콜라겐과 기타 조직 특이성 거대 분자를 함유하고 피부와 다른 결합 조직은 소량의 콜라겐을 함유하고 있습니다.

표 319-1. 다른 기관에있는 결합 조직의 구성

'Proteoglycan 구조는 잘 이해되지 않았다. 대략 5 개의 단백질 핵이 확립되었으며, 한 종류의 뮤 코다 당 또는 수 개의 단백질 핵이 각각 부착되어있다. 피부와 힘줄의 주요 무코 다당류는 dermatan sulfate와 chondroitin-4-sulfate, 대동맥 - chondroitin-4-sulfate와 dermatan-sulfate, 연골 - chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate 및 keratan sulfate를 포함한다. 기저막은 헤파 란 황산염을 함유하고 있습니다.

결합 조직의 생합성. 결합 조직의 합성은 정확한 치수, 모양 및 표면 특성을 갖는 분자 서브 유닛의 자기 조립입니다. 콜라겐 분자는 견고하고 밧줄 모양의 구조로 꼬여있는 3 개의 알파 - 폴리 펩타이드 사슬로 구성된 긴가는 막대입니다 (그림 319-1). 각 β 사슬은 3 번째 잔기가 모두 글리신 (Gly)으로 표시되는 단순 반복 아미노산 서열로 구성됩니다. 각각의 β- 아미노산은 약 1000 아미노산 잔기를 포함하기 때문에, 그의 아미노산 서열은 (-Gly-X-Y-) zzz로 표시 될 수 있으며, 여기서 X 및 Y는 글리신을 제외한 임의의 아미노산이다. 모든 세 번째 잔기가 글리신 (가장 작은 아미노산)이라는 사실은 입체적으로 제한된 공간으로 들어 가야하므로 삼중 나선의 모든 세 가닥이 수렴해야하므로 매우 중요합니다. 두 종류의 콜라겐은 같은 것이고? 1 (1)이라고 불립니다. 세 번째 아미노산 서열은 약간 다른 아미노산 서열을 가지며 β2 (1)로 불린다. 어떤 유형의 콜라겐은 3 개의 동일한? X 위치에 프롤린 또는 Y- 하이드 록시 프롤린이있는 α 쇄의 부분은 전체 콜라겐 분자를 굳히고 3 중 나선 형태로 유지합니다. 위치 X와 Y에있는 소수성 및 하전 된 아미노산은 분자 표면에 클러스터 형태를 가지며 콜라겐의 한 분자가 자연적으로 다른 분자와 결합하여 각 콜라겐 소 섬유의 원통형 모양을 형성하는 방식을 결정합니다 (그림 319-1 참조).

도 4 319-1. 섬유 아세포에서 I 형 콜라겐 섬유의 합성에 대한 도식적 표현.

procollagen 분자 (a) 조립의 세포 내 단계 : pro-a-chain의 hydroxylation과 glycosylation은 N- 말단이 거친 endoplasmic reticulum을 수조에 침투 한 직후에 시작되어 세 사슬의 c- propeptide가 함께 생겨서 이들 사이에 disulfide bond가 형성되면서 계속된다. 콜라겐의 형성, 자유롭게 인접한 실로의 콜라겐 분자의자가 조립 및 섬유소 (b) 로의 가교 결합으로 프로 콜라겐의 절단 : 프로 펩티드 절단은 섬유 아세포 토굴에서 또는 세포로부터 어느 정도 떨어져서 발생할 수있다 (Prockop 및 Kivinkko의 허락하에 재현).

콜라겐 분자의 구조와 기능이 매우 단순하다면 그 합성은 매우 복잡합니다 (그림 319-1 참조). 단백질은 프로 콜라겐 (procollagen)이라고 불리는 전구체의 형태로 합성되며, 그 질량은 콜라겐 분자의 질량의 약 1.5 배입니다. 이 차이는 procollagen에서 N- 말단과 C- 말단 모두에서 추가 아미노산 서열이 존재하기 때문입니다. 콜라겐 필라멘트의 형성을 위해서는 N 말단 프로 펩티드를 절단하는 특정 N 단백질 분해 효소와 C 말단 프로 펩티드를 절단하는 특정 C 단백질 분해 효소의 작용이 필요하다. 리보솜에있는 콜라겐의 친 사슬의 집합체로서,이 사슬은 거친 소포체의 수조에 침투한다. N 말단에서 소수성 "신호 펩타이드"가 절단되고, 추가적인 다수의 번역 후 반응이 시작된다. 아스 코르 빈산을 필요로하는 특이 적 하이드 록실 라제의 작용하에 Y 위치의 프롤린의 잔기는 하이드 록시 프롤린으로 전환된다. 아스 코르 빈산 존재 하에서 또 다른 hydroxylase는 마찬가지로 Y 위치에 라이신 잔기를 하이드 록 실화시킨다. 두 hydroxylases의 작용을 위해 ascorbic acid의 필요성은 아마도 상처가 괴혈병으로 치유되지 않는 이유를 설명 할 것이다 (76 장 참조). 많은 하이드 록시 리그닌 잔기는 갈락토스 또는 갈락토오스 및 글루코스의 추가 변형, 글 라이코 실화를 거친다. 커다란 만 노즈가 풍부한 올리고당은 각 사슬의 C 말단 프로 펩티드와 결합합니다. C 말단 프로 펩티드는 서로 접근하고, 그들 사이에 디설파이드 결합이 형성된다. 각각의 프로 - 사슬이 약 100 개의 하이드로 프롤린 잔기 인 경우, 단백질은 자연적으로 폴딩하여 3 중 나선의 형태를 획득한다. 말린, N 및 C 단백질 효소의 작용하에 단백질은 콜라겐으로 변합니다.

콜라겐 분자의 자기 조립에 의해 형성된 피 브릴은 높은 인장 강도를 가지며이 강도는 이웃 분자의 α 사슬 사이의 공유 결합 형성과 교차 반응으로 인해 더 증가된다. 가교 결합의 첫 번째 단계는 라이신 및 히드 록시 리그닌 잔기의 효소 리신 옥시 다제에 의한 아미노기의 산화이며, 알데히드의 형성이있다. 후자는 서로 강력한 공유 결합을 형성한다.

골조직을 제외한 모든 조직의 콜라겐 섬유소와 섬유는 거의 전 생애에 걸쳐 안정적이며 조직의 단식이나 고갈시에만 분해됩니다. 그러나 섬유 아세포, 활막 및 다른 세포는 N 말단으로부터 분자의 길이의 약 3/4 지점에서 콜라겐 분자를 절단하는 콜라게나 제를 생성 할 수 있으며, 따라서 다른 단백질 분해 효소에 의한 콜라겐 섬유 및 섬유의 추가 파괴를 유발한다. 그러나 뼈에서는 콜라겐 원 섬유의 파괴와 재 합성이 지속적으로 발생하며 이는 뼈 리모델링에 필요한 조건입니다. 따라서, 조직에서 콜라겐 섬유의 조립 및 보존은 이러한 피 브릴의 번역 후 형성에 필요한 또는 콜라겐의 대사에 관여하는 다수의 유전자의 조화 된 발현을 필요로한다.

제 1 형 콜라겐 원 섬유의 조립은 연골에서의 제 2 형 콜라겐 원 섬유와 대동맥과 피부에서의 제 3 형 콜라겐의 조립과 유사합니다. 기저막의 IV 형과 같은 비 섬유 성 콜라겐의 형성에서는 분자 말단에 구형 도메인이 분열되지 않는다. 이러한 도메인은 고밀도 네트워크에 단량체의 자기 조립과 관련되어 있습니다. 엘라 스틴 섬유는 같은 방법으로 포장됩니다. 그러나, 엘라스틴 단량체는 명확한 입체 구조가없는 단일 폴리펩티드 사슬, 자기 - 형성 무정형 탄성 섬유이다.

proteoglycans의 합성은 protein core라고 불리는 폴리펩티드 사슬의 집합으로 시작한다는 점에서 콜라겐의 합성과 유사합니다. 거친 소포체의 구덩이에서, 단백질 코어는 큰 무코 폴리 사카 라이드 측쇄를 형성하는 설탕 및 설페이트의 잔기를 부착시킴으로써 변형된다. 세포 외 공간으로 분비 된 후, 점액 폴리 사카 라이드 측쇄를 갖는 단백질 코어는 결합 단백질에 결합하고,이어서 장쇄 히알루 론산에 결합하여, 상대 분자량이 수백만 인 성숙 프로테오글리칸을 형성한다.

뼈의 구조는 다른 결합 조직의 집합과 같은 원칙을 따른다 (335 장 참조). 첫 번째 단계는 주로 I 형 콜라겐으로 구성된 뼈 조직의 침착에 있습니다 (그림 319-1 참조). 또한, "osteoid 조직의 mineralization은 아직 완전히 이해되지 않습니다; osteonectin과 같은 특정 단백질은 콜라겐 원 섬유의 특정 영역에 결합한 다음 칼슘을 킬레이트하여 광물 화를 시작합니다.

유전병의 의미. 결합 조직의 화학 및 생화학에 대한 지식은 충분하지 않지만 그럼에도 불구하고 우리는이 조직의 유전병의 임상 특징을 이해할 수 있습니다. 예를 들어, 많은 질병이 전신 증상을 나타내는 이유는 분명합니다. 모든 타입 I 콜라겐은 동일한 2 개의 구조 유전자에서 합성되기 때문에 이러한 유전자의 돌연변이는 타입 I 콜라겐을 포함한 모든 조직에서 발현되어야합니다. 질병의 조직 또는 기관 특이성은 두 가지 방법으로 설명 할 수 있습니다. 그 메커니즘 중 하나는 질병이 하나 또는 두 개의 결합 조직에서만 발현되는 유전자의 돌연변이에 기인한다는 것일 수 있습니다. 예를 들어, Ehlers-Danlos 증후군 IV 형 환자에서는 procollagen III 형 유전자의 돌연변이가 있으며, 그 발현은 피부, 대동맥 및 내장의 변화, 즉 III 형 콜라겐이 풍부한 조직으로 제한됩니다. 질병의 조직 특이성의 두 번째 원인은 더 미묘합니다. 콜라겐 분자의 다른 부분은 다른 생물학적 기능을 수행합니다. 그래서 우리가 제 1 형 콜라겐에 대해 이야기하고 있다면, N 말단 프로 펩티드의 제거는 번들과 힘줄에있는 커다란 콜라겐 섬유와 섬유의 조립에 필요합니다. N- 프로 펩티드의 불완전한 절단의 경우, 단백질은 얇은 피 브릴을 형성한다. 결과적으로, N- 프로 펩티드의 효율적인 제거를 방해하는 프로 콜라겐 타입 I 유전자의 돌연변이를 가진 환자는 주로 대퇴 및 다른 큰 관절의 탈구를 겪어야한다. 제 1 형 콜라겐의 두꺼운 피 브릴 형성은 관절 인대의 정상 기능보다 정상적인 골 기능에 덜 중요하기 때문에 골절은 거의 없습니다. 반대로, 프로 콜라겐 1 형 분자의 다른 부분의 구조에 영향을 미치는 돌연변이가있는 환자에서 뼈의 병리가 발생할 수 있습니다.

모체의 화학적 성질에 대한 최신 자료를 통해 동일한 유전자 결함을 가진 환자의 증상 이질의 원인을 이해할 수 있습니다. 콜라겐 유전자 또는 프로 테오 글 라이칸 (proteoglycan)의 발현은이 화합물의 번역 후 변형에 관련된 효소 유전자의 조화 된 발현 및 동일한 매트릭스의 다른 성분으로부터의 유전자의 발현에 의존한다. 이와 관련하여 이러한 돌연변이가 뼈 또는 큰 혈관과 같은 복잡한 구조의 기능적 특성에 미치는 최종 영향은 다른 개체의 "유전 적 배경"의 차이, 즉 제품이 영향을 미치는 다른 유전자의 큰 가족의 발현 차이에 달려있다 같은 구조. 질병의 임상 적 발현은 신체 활동, 상해, 영양 및 호르몬 이상과 같은 결합 조직에 영향을 미치는 다른 요인에 의존해야합니다. 결과적으로, 동일한 결함을 가진 환자에서 임상 양상의 다양성에 대한 광범위한 근거가있다.

분자 결함 검출. 유전적인 결합 조직 질환이있는 환자의 분자 결함을 확인하기 위해서는 많은 노력이 필요하다 (그림 319-2). 그 이유 중 하나는 관련없는 두 명의 환자에서 동일한 임상 증상이 있어도 분자 결함이 다르다는 것입니다. 두 번째 이유는 결합 조직의 단백질과 프로테오글리칸이 용액으로 번역되어 순수한 형태로 얻어지기 어려운 큰 분자라는 사실로 축소되었습니다. 또한, 결함이있는 환자에서, 합성은 비정상적으로 빠르게 분해되는 단백질의 합성을 결정합니다. 따라서 조직을 분석 할 때 어떤 특정 유전자 산물이 비정상인지를 확인하는 것은 어렵습니다. 세 번째 이유는 매트릭스 성분의 유전자가 크기 때문이다. procollagen type I의 경우 pro-al (1) -chain 유전자는 18,000 개의 염기쌍으로 구성되며 pro-a2 (1) -chain 유전자는 38,000 개의 쌍으로 구성됩니다. 이 유전자들 각각은 약 50 개의 엑손을 가지며, 대부분의 구조는 유사합니다. 현재 이용 가능한 재조합 DNA 기술의 도움으로, 하나 또는 여러 가지 염기의 돌연변이 위치를 결정하는 것은 엄청난 어려움이 있습니다. 그러나 새로운 방법으로 이러한 문제의 대부분을 극복 할 수 있습니다.

공통된 징후. "골 형성 부전증"이라는 용어는 뼈가 부서지기 쉬운 유전 적 변형을 의미합니다 (그림 319-3). 구강 진단

도 4 319-2. 프로 콜라겐 유형 I의 구조에서 돌연변이의 대략적인 국소화

로마 숫자는 본문에서 논의 된 Ehlers-Danlos 증후군 (S-D) 또는 불완전한 골 형성 (BUT)의 특정 유형을 나타냅니다. 특정 결실이 발생하는 엑손은 유전자의 3 '에서 5'방향으로 번호가 매겨져있다. 다른 결실은 손실 된 아미노산의 대략적인 수에 의해 표시된다; "AA 988"은 988-1- 쇄 위치의 글리신 잔기가 시스테인으로 치환됨을 의미한다. 본문에서보고 된 바와 같이 pro 21의 돌연변이는 추가적인 염기 서열에 38 염기쌍의 삽입을 의미하며 비정형 마르펀 증후군 (CM) 환자에서 발견된다. Proβ2α1은 뼈 형성 불완전 유형 II의 β 변이체의 경우 약 100 아미노산의 결실을 의미한다.

Pro -? ^ - npo-al-chain을 짧게하는 돌연변이. pro-α-a2-chain의 단축으로 이끄는 돌연변이, pro-a! ^ 5 - 시스테인 잔기의 출현을 유도하는 돌연변이, pro-a '

ma는 pro-a 쇄 중 하나 또는 둘 다에서 과도한 만 노즈 함량을 유도하는 돌연변이이며 pro-a2는 N-proteinase에 의한 쇄 분해를 방해하는 알려지지 않은 구조적 돌연변이이다. pro-a21 '- pro-a2 쇄 연장을 유도하는 돌연변이; pro-c ^ 0 "- pro-a2-chain의 C- 말단 프로 펩타이드의 구조를 변화시키는 돌연변이 (Prockop과 Kivirikko의 허락을 받아 수정 및 재현).

도 4 319-3. 유형 III 골 형성 부전을 가진 21 개월 된 소년. 아이는 팔과 다리의 여러 골절로 고통받습니다. Pro-a2 (1) - 쇄의 유전자에서 4 염기 쌍을 결실시키는 동형 접합체 (homozygous)는 이들 단백질의 마지막 33 개 아미노산 서열의 변화를 가져왔다. 이 점에서, pro-a2 (1) - 쇄는 pro-a1 (Ⅰ) - 쇄와 닫히지 않았고, 유일한 형태의 procollagen은 pro-al (I) - 쇄의 삼량 체로 보였고, C 말단 영역은 풀린 상태로 남아 있었다 골 결손이나 골다공증을 일으키는 환경 적 요인의 영향과 다른 유전 적 결함을 제거하고 여러 유형의 결합 조직에서 돌연변이의 영향을 확인함으로써 재현하십시오. 뼈의 취약성 증가에는 보통 청색 공막, 난청, 손상된 치아와 같은 증상이 동반됩니다. 이러한 징후들은 개별적으로 또는 함께 결정될 수 있습니다 (표 319-2). 유아기에 진단을 확립하기 위해서는 청색 공막과 골절의 조합을 밝혀내는 것으로 충분하며, 치아의 특징적인 이형 (불완전한 치아 생성)을 가진 골절의 조합을 결정하는 것만으로도 충분합니다. 일부 전문의는 환자 또는 가족 구성원의 조기 청각 장애와 뼈가 부서지기 쉽다는 진단 적 중요성을 부여하는 반면, 다른 사람들은 뼈가 부서지기 쉽다고 진단 할 수는 없지만 (가 거의 신체 활동 또는 감소 된 전력과 같은) 또는 (표 다른 유전성 증후군, 골격 이형성증와 eshnimi 인자. 319-3). 일부 가족은 폐경기 이전에 골절이 없기 때문에 가벼운 형태의 질병이 폐경기 골다공증과 구별되지 않을 수 있습니다. 골다공증을 가진 일부 개인은 동형 접합체에서 골 형성 부전을 유발하는 유전자 결함 이형 접합체가 될 수 있습니다. 이와 관련하여 불완전한 골 형성을 포함하는 동일한 질병의 범위에 폐경기 골다공증을 포함시키는 것이 좋습니다.

osteogenesis imperfecta의 분류를 위해 Sillence가 제안한 분류가 사용됩니다 (표 319-2 참조). 유형 I은 약 1:30 000의 빈도로 발생합니다. 그것은 상공 성 우성 형질로서 푸른 공막 (sclera)과 결합하여 유전되는 경증 또는 중등도의 질병입니다. 가장 심각한 질병은 II 형입니다. 유형 III과 IV는 유형 I과 II 사이의 중간 정도입니다.

골격의 이상. 제 1 형 질병에서 뼈가 부서지기 쉽지 않아 환자의 신체 활동을 제한하거나 환자가 전혀 불편을 느끼지 않을 정도로 중요합니다. 제 2 형에서는 뼈와 다른 유형의 결합 조직이 매우 약해서 자궁 기원, 출산 또는 자녀 출생 후 몇 주 후에 사망이 발생합니다. 질병 III 및 IV의 경우, 최소의 물리적 효과로도 여러 번의 골절이 발생하면 발작 및 뼈 기형을 유발할 수 있습니다. 많은 환자에서 골절은 특히 어린 시절에 종종 발생합니다. 사춘기가 지나면 빈도가 감소하고 임신 기간과 폐경기가 다시 증가합니다. 심한 척추 후만증은 호흡기 질환을 일으키고 폐렴에 걸리기 쉽습니다. 골밀도는 감소하지만 특정 형태 학적 교란에 대한 의견은 다릅니다. 일반적인 상처는 골절의 치유가 정상적으로 일어난다는 것입니다. 상대적으로 경미한 증상을 보이는 일부 환자에서 두개골은 작은 골화근으로 인해 많은 찌그러짐을 보입니다.

표 319-2. 임상 증후 및 상속 형태에 근거한 골 형성 부전의 분류 (Sillence)

참고 광고 - 상 염색체 우성; AR - 상 염색체 열성; C - 산발성.

표 319-3. 골 형성 부전의 부분 감별 진단

출처 : Smith et al., P. 126.

눈의 증상. 공막의 색은 정상에서 약간 푸른 빛까지 또는 푸른 회색에서 밝은 파랑까지 다양합니다. 청색은 맥락막이 보이는 공막의 콜라겐 섬유가 얇아 지거나 투명해지기 때문입니다. 다른 눈 증상은 여러 환자에서 나타납니다. 일부 가족에서는 청색 공막이 뼈의 취약성을 증가시키지 않고 유전 된 형질이 될 수 있습니다.

불완전한 dentinogenesis. 단단한 치과 용 플레이트의 법랑질은 비교적 정상이지만 치아는 부적당 한 상아질 침전물로 인해 호박색, 황갈색 또는 반투명 청회색입니다. 아기 이빨은 보통 정상보다 작고 영구 치아는 뾰족하며 밑 부분은 뾰족합니다. osteogenesis imperfecta에 관계없이 치아의 정확한 변칙이 유전 될 수 있습니다.

청각 장애. 10 세 이후의 청각 장애가 발병합니다. 이것은 등자리의 기저부 수준에서 중이의 진동이 지나가는 것을 위반하여 발생합니다. 조직 학적 검사는 골 형성이 불충분하고 연골 조직의 골 형성이 정상적으로 이루어지며 칼슘 축적이 줄 지어 있음을 보여줍니다.

관련 증상. 많은 환자와 많은 가족 구성원에서 다른 유형의 결합 조직에서 이형이 나타납니다. 어떤 경우에는 Ehlers-Danlos 증후군에서와 구별 할 수없는 피부와 관절의 변화가 있습니다 (아래 참조). 소수의 환자가 대동맥 판막의 역류, 승모 탈출증, 승모판 기능 부전 및 큰 혈관 벽의 취약성과 같은 심장 혈관계의 기능 장애를 나타냅니다. Hypermetabolism은 혈청 thyroxin 수치, 고열, 과도한 땀샘의 증가와 함께 발생할 수 있습니다. 더 온화한 형태의 질병에서는 관련 증상이 나타날 수 있습니다.

상속의 방식. 유형 I 질병은 상수 표정이없는 상 염색체 우성 형질로 유전되어 한 세대에 나타납니다.

유형 II의 치명적인 변종의 경우 상속은 상 염색체 열성이 될 수 있지만 명확한 유전 적 결함이있는 유형 II의 여러 사례에서 새로운 변이가있었습니다. 상속의 형태는 유형 III과 IV (표 319-2 참조)를 구별하는 주된 기준이지만, 열성 상속 형태를 새로운 상 염색체 우성 돌연변이와 구별하는 것은 매우 어렵습니다.

분자 결함. osteogenesis imperfecta에있는 대부분의 조직은 제 1 형 콜라겐이 풍부하기 때문에 많은 형태가이 단백질의 구조 유전자의 돌연변이, 번역 후 과정을 결정하는 유전자 또는 그 발현을 조절하는 유전자와 관련이 있다고 믿어집니다. Procollagen I 형 유전자의 돌연변이는 이제 II 형 골 형성 결핍의 네 가지 변종에서 밝혀졌습니다. 하나의 변종은 pro-al (I) 유전자의 대립 유전자 중 하나의 결실을 특징으로한다 (도 319-4). 그것은 3 개의 엑손으로 확장되었지만 유전자의 전사를 막지는 못했다. 그 결과 pro-al (I) 사슬은 정상보다 84 아미노산 짧았다. 이 돌연변이는 짧아 진 pro-al (I) 사슬이 정상 pro-al (I) 사슬과 pro-a2 (1) 사슬과 연관되어 있기 때문에 치명적이었다 (그림 319-4 참조). 프로 알 (I) - 체인의 단축은 분자가 삼중 나선으로 비틀어지는 것을 막았다. 이와 관련하여 프로 콜라겐 분자의 대부분은 단백질 자살 또는 음성 상보성 (그림 319-4 참조)이라는 과정에서 꼬인 채로 남아 있고 빠르게 부패했다. 질병 유형 II의 두 번째 치명적인 변이체에서, 돌연변이는 정상보다 약 20 아미노산 짧은 pro-a2 (1) - 사슬의 합성을 유도했다. 두 번째 대립 유전자가 기능하지 않아 모든 pro-a2 사슬이 짧아졌습니다. Type II의 세 번째 변형에서 pro-a2 (1) -chain 대립 유전자에서 mutation deletion은 합성 된 pro-a2-chain을 약 100 개의 아미노산으로 줄였다. II 형의 네 번째 변이체에서는 단일 염기가 치환되어 글리신 대신에 1 (1) - 사슬에 시스테인 잔기가 나타나서 3 중 나선 단백질 구조를 깨뜨렸다.

Procollagen I 형 유전자의 돌연변이는 또한 III 형 질병의 두 가지 변종에서 밝혀졌다. 그 중 하나에서 pro-a2 (1) 쇄의 마지막 33 개 아미노산의 서열을 변화시킨 4 염기쌍의 결실이 결정되었다. 환자는이 결함에 대해 동형 접합체 였고 pro-a2 (1) 사슬 중 어느 것도 프로 콜라겐 분자에 포함되지 않았습니다. 대신, 프로 콜라겐 유형 I은 친 알 (I) - 쇄의 삼량 체로 이루어져있다. 이 삼량 체는 세 나선 구조 였지만 불안정했다. 두 번째 관계에 있었던 환자의 부모는 동일한 돌연변이에 대해 이형 접합체 였고 이미 30 세가되면 골다공증으로 고통 받았다. 유형 III의 또 다른 변형에서, C- 말단 프로 펩타이드의 구조적 변화는 이의 만 노즈의 양을 증가시켰다. 제 1 형 질병의 일부 증상과 제 2 형 질병의 전형적인 증상을 가진 환자에서 프로 - a2 (1) - 사슬은 약 100 개의 아미노산으로 단축되었다.

이러한 데이터를 바탕으로 콜라겐 유전자 돌연변이에 관한 많은 일반화가 이루어질 수 있습니다. 그 중 하나는 비정상적인 단백질 합성으로 이끄는 돌연변이가 기능하지 않는 대립 유전자보다 더 해로울 수 있다는 것입니다. 두 번째는 폴리펩티드 사슬의 단축을 야기하는 돌연변이가 다른 것들보다 더 빈번 할 수 있다는 것이다. 그러나 대부분의 환자에서 분자 결함은 확인되지 않았습니다. 많은 이들이 procollagen type I 유전자와 같은 거대한 유전자에서 검출하기 어려운 단일 염기에 RNA 또는 돌연변이의 돌연변이를 가질 수 있습니다. osteogenesis imperfecta의 많은 변종은 다른 유전자의 돌연변이에 의해 유발 될 수 있습니다.이 유전자의 발현은 뼈와 다른 유형의 결합 조직의 조립과 보존에 필요합니다.

진단 추기경 징후가없는 경우 진단이 어렵고 많은 경우 진단이 어려울 수 있습니다. 유년기와 어린 시절의 뼈가 부서지기 쉬운 다른 병리학 적 증상의 가능성을 고려해야합니다 (표 319-3 참조). Procollagen type I (배양 된 피부 섬유 아세포에 의해 합성 됨)의 전기 영동 환자의 1/3에서 비정상적인 pro-chain이 폴리 아크릴 아미드 젤에서 발견 될 수 있습니다. 대부분의 경우, 이동성의 변화는 번역 후 변형을 반영하며 돌연변이의 정확한 성격이나 질병의 유형을 결정하는 것을 허용하지 않습니다.

치료. 효과적인 치료의 가능성에 대한 설득력있는 증거는 없습니다. 가벼운 형태로 15 ~ 20 세의 나이에 골절 빈도를 줄이면 환자는 치료가 필요하지 않을 수도 있지만 임신 중이나 폐경기가 지난 후 골절 빈도가 다시 증가 할 때 특별한주의가 필요합니다. 더 심한 형태의 어린이들은 광범위한 물리 치료 프로그램, 골절에 대한 외과 적 치료가 필요합니다. 골격 기형, 직업 훈련 및 환자와 부모 모두를위한 정서적 지원이 포함됩니다. 많은 환자들에게 지성은 충분히 발달되어 있으며, 뚜렷한 변형에도 불구하고 성공적인 경력을 쌓을 수 있습니다. Bleck이 개발 한 자세 유지 프로그램을 사용하는 것이 좋습니다. 많은 골절이있을 때 뼈는 최소한으로 옮겨지고 약간의 연조직 팽창이 일어나므로 1 ~ 2 주 동안 약간의 스트레칭 만 필요하고 가벼운 부목이 부과됩니다. 무통 골절의 경우 물리 치료를 일찍 시작해야합니다. 긴 뼈에 놓인 강철 못을 사용하여 사지 기형을 교정 할 수있는 가능성에 관해서는 의견이 모순적입니다. 이 절차의 정당화는 어린 시절의 기형을 교정하면 성인 환자가 정상적으로 걸을 수 있다는 사실입니다.

도 4 319-4. osteogenesis imperfecta type II의 분자 결함의 도식적 표현. a : 유전자 결실의 도식적 표현. 텍스트에서 언급했듯이, 인간에서 pro-a1 (1) 유전자는 18,000 개의 염기쌍으로 구성되며 약 50 개의 엑손 (수직 어두운 선)을 포함합니다. 이 결실은 252 개의 염기쌍의 코딩 서열을 포함하는 3 개의 엑손을 포획했다 : b : "단백질 자살"계획 또는 음성 상보성. 합성 된 짧아 진 프로 알 (1) - 사슬은 이황화물 교량에 의해 원래의 npo-a (I) 사슬에 연결되어 연결되어있다. 1 개 또는 2 개의 단축 pro-al (I) 사슬을 함유하는 Procollagen 분자는 37 ° C에서 3 중 나선으로 꼬이지 않고 쓰러졌다. 결과적으로, 산발적 인 동형 접합체 결함으로, 기능을하는 프로 콜라겐의 양은 약 75 % 감소 하였다 (Prockop 및 Kivirikko의 허가를 받아 수정 및 재현).

질병의 유형 II, III 및 IV에 대한 유전 상담은 상속 방식의 모호함 때문에 어렵습니다. X 선 및 초음파 검사를 통해 임신 20 주에 이미 태아에서 골 형성 부전을 진단 할 수있었습니다. 유전자 결함이 정확하게 밝혀진 소수의 가정에서는 산전 진단에서 DNA 검사를 위해 적절한 실험실에서 DNA 검사를 수행 할 수 있습니다. 제 I 형 프로 콜라겐 유전자의 경우, 제한 단편 길이 다형성이 확인되었고,이 접근법은 출생 전 진단에 사용될 수 있었다. 양수 배양은 콜라겐을 합성하지만이 배양 물을 사용하여 돌연변이를 확인하는 것은 비현실적입니다.

공통된 징후. "Ehlers-Danlos 증후군 (Ehlers-Danlos syndrome)"이라는 이름으로 유전성 질환의 집단이 증가 된 관절의 이동성 및 피부 발현과 결합됩니다 (그림 319-5). Beighton은 처음에이 증후군을 5 가지 유형으로 나누었다 (표 314-4). 유형 I은 관절의 과도한 이동성과 전형적인 벨벳 및 지나치게 신축성있는 피부가 모두 나타나는 고전적인 심한 형태의 질병입니다. 제 2 형은 제 1 형과 유사하지만 증상이 덜 나타납니다. 유형 III에서는 관절의 과도한 이동성이 피부의 변화보다 더 뚜렷합니다. IV 형은 피부가 날카롭게 엷어지고 큰 혈관이나 내장 기관이 파열되어 갑자기 사망하는 경우가 있습니다. 유형 V는 유형 II와 유사하지만 X 염색체에 연결된 형질로 유전됩니다.

도 4 319-5. 쉴러 - 댄 로스 증후군 (Ehlers-Danlos syndrome, SED)의 피부 및 관절 변화에 대한 도식적 표현.

여자 (오른쪽 위)는 SED IVB 타입으로 양쪽 엉덩이의 탈구를 겪습니다. 이는 수술 교정을받지 않습니다 (Prockop 및 Guzman, Hosp의 허락하에 복제 됨). Prac., 1977, 12 (12) : b1].

표 319-4. Ehlers-Danlos 증후군 환자의 임상 양상 및 상속 형태에 따른 분류

'다른 이름 : 제 1 형 - 악성, 제 2 형 - 가벼운 타입 III - 양이 많은 과도한 관절의 이동성, 유형 IV - 타박상 또는 대동맥, 유형 V - X 염색체, 유형 VI - 안구, 유형 VII - 선천성 다중 관절염 형태, 제 VIII 형 치주 형태, 구리 대사 장애가있는 EX-Ehlers-Dunlot 증후군, Menkes 증후군 (일부 변종), 피부의 흐릿함 (일부 변이)이 있습니다.

2 BP - 상 염색체 우성, AR - 상 염색체 열성, X 염색체에 연결된 X.

결과적으로, Beighton에 의해 기술 된 유형에 상응하지 않는 생화학 적 장애 및 표현형을 갖는 추가 유형 (VI, VII 및 IX)이 확인되었다. 그러나 이러한 표현형을 가진 모든 환자가 분류의 기초를 이루는 분자 결함으로 확인 된 것은 아닙니다. 유형 VII는 관절과 피부의 적당한 변화와 함께 일반화 된 치주염에 의해 확인됩니다. 많은 환자들과 그 가족들은 언급 된 9 가지 유형의 증후군 중 어떤 경우에도 아픈 환자로 분류 될 수 없습니다.

인대와 관절의 변화. 관절의 "느슨해 짐"과과 운동성의 정도는 경증부터 중증까지 다양 할 수 있으며 이는 고관절 및 다른 관절의 뼈의 급격한 환원 불가능한 탈구가 동반됩니다. 덜 심한 형태의 환자는 환자 자신이 탈구하거나 피함으로써 신체 활동을 제한 할 수 있습니다. 나이가 들면 일부 환자에서는 증상이 증가하지만 일반적으로 관절의 "느슨 함"은 평균 수명을 감소시키지 않습니다.

피부 피부의 변화는 간질, 부드러움 및 벨벳 과다에서부터 과도한 신축성 및 취약성에 이르기까지 다양합니다. 특정 유형의 증후군 환자에게는 멍이 들기 쉽습니다. 유형 IV에서 피하 혈관은 얇은 피부를 통해 빛나고, 유형 I에서는 반투명 흉터가 약간의 상해 ( "티슈 페이퍼")에 나타날 수 있습니다. 피부 손상의 손상된 치유와 유사하지만 덜 현저한 징후는 다른 형태, 특히 V 형에서 발견됩니다. VIII 형 환자의 경우 피부가 팽창되기보다는 약해지고 상처가 치유되어 색소 성 위축을 남깁니다.

관련 변경 사항. 관절과 피부의 변화뿐만 아니라, 특히 I 형 증후군 환자에서 심장의 승모판 막 탈출증이 나타날 수 있습니다. 종종 편평 족과 경증 또는 중등도의 척추 측만증으로 표시됩니다. 반복적 인 탈구가있는 관절의 심한 "느슨 함"은 조기 골관절염을 유발할 수 있습니다. I 형과 IX 형에서는 탈장이 종종 형성되며, IV 형에서는 대동맥과 내장의 자발적인 파열이있을 수 있습니다. 6 형에서 가장 작은 눈 손상은 종종 막의 파열로 이어지고, 척추 측만증은 호흡 부전을 일으 킵니다. 이 유형의 환자에서 공막은 종종 파란색입니다. 유형 IX에서는 관절과 피부의 변화가 최소화됩니다. 이 유형은 주로 구리 대사를 위반하는 것으로 밝혀졌으며 이전에는 피부 이완 증후군 (cutis laxa)으로 불리는 상태를 포함하며 Ehlers - Danlos 증후군과 Menkes 증후군에 의해 X 염색체에 연결된 X 염색체와 연결된 형질로 유전되었습니다. 환자는 흔히 특징적인 후두경 인 뿔 (horns)을 비롯하여 피부의 헐렁함을 포함하여 방광에 걸리기 쉬운 게실증, 탈장 및 골격 이상이 발생합니다. 이전에 cutis laxa라고 일컬어지는 경우에, 그것은 환자에게 조기 노인의 출현을주는 선도적 인 증상으로 작용하는 피부의 퉁퉁 거리다. 그들은 종종 폐기종과 폐 협착을 유발합니다.

분자 결함. 증후군 I, II 및 III에서 분자 결함은 알려져 있지 않습니다. 일부 환자의 피부를 전자 현미경으로 관찰하면 콜라겐 섬유의 특이한 구조를 볼 수 있지만 건강한 사람의 피부에서는 유사한 섬유소가 검출되는 경우가 있습니다.

제 IV 형 질환의 환자는 제 III 형 콜라겐의 합성이나 구조에 결함이있는 것으로 보인다. 이것은 대동맥 및 내장의 자연스러운 천공, 즉 III 형 콜라겐이 풍부한 조직과 일치한다는 사실과 일치합니다. 유형 IV의 변형 중 하나에서, 결함은 구조적으로 비정상적인 프로 - (III) 사슬의 합성으로 구성된다. 그들은 정상 pro - β (III) 사슬과 동일한 화학량 론적 비율로 III 형 프로 콜라겐 분자에 들어가기 때문에 대부분의 III 형 프로 콜라겐 분자는 하나 이상의 비정상 프로 - (III) 사슬을 포함합니다. 이 분자는 "자살"또는 음성 상보성이므로 피부에는 거의 제 3 형 콜라겐이 포함되어 있지 않습니다. 제 4 형의 다른 변이 형에서, 제 3 형 프로 콜라겐의 합성 또는 분비가 손상된다.

Ehlers-Danlos 증후군 VI 형은 2 명의 자매가 콜라겐이 라이신 하이드 록 실라 제가 부족하여 하이드 록시 리그닌이 정상보다 적게 함유되어 있음을 처음으로 확인했습니다. 동일한 효소의 실패가 다른 환자에서 발견되었다. 그러나, VI 형 증후군의 임상 양상을 보이는 일부 환자에서는 리실 히드 록 실라 제가 결핍되어 있지 않습니다.

Type VII 증후군은 과도한 관절 이동성과 탈구가있는 환자에서 콜라겐으로의 콜라겐 전환으로 인한 결함으로 처음 발견되었습니다. 분자 수준에서의이 상태는 두 가지 유형의 유전 적 장애에 의해 발생합니다. 그 중 하나 (유형 VIIA)에는 procollagen-proteinase (프로 콜라겐 유형 I에서 N 말단 펩타이드를 절단하는 효소)의 결핍이 있습니다. 이 형태의 질병은 상 염색체 열성 형질로 유전됩니다. 두 번째 양식 (VIIB)은 N- 프로 테이나 제의 작용에 대한 I 형 프로 콜라겐 저항성을 부여하는 다수의 돌연변이로 특징 지어진다. 이 효소는 단백질 기질의 본래의 형태를 필요로하며, 변형 된 형태의 타입 I 프로 콜라겐에는 영향을 미치지 않습니다. 프로 콜라겐 타입 I의 프로 - 쇄의 아미노산 서열의 변화는 90 아미노산만큼 효소의 작용 부위로부터 멀리 떨어진 부위에 국한 될 수있다. 타입 VII의 두 가지 변이체 (유형 VIIA 및 VIIB)에서, 분자 내 N- 프로 펩티드의 보존은 극히 얇은 피 브릴의 형성을 유도한다. 이미 언급했듯이이 얇은 피 브릴은 뼈의 건설에 참여할 수 있지만 인대와 관절 봉에 필요한 강도를 제공하지는 못합니다.

유형 IX 증후군을 가진 대부분의 검사 환자는 구리의 신진 대사를 위반했습니다 (77 장 참조). 혈청 내의 구리 및 세룰로 플라스 민의 낮은 수준은 세포 내의 구리 수준의 현저한 증가를 동반한다. 일부 환자의 분자 결함은 metallothionein 유전자 또는 구리 대사의 다른 측면의 조절에 관여하는 확산 인자의 합성과 관련이있는 것으로 보인다.

진단 진단은 여전히 ​​임상 징후를 기반으로합니다. 알려진 질환을 확인하기위한 생화학 적 연구는 여전히 매우 힘들고 시간 소모적이다. IV 형 질병에서 방사성 프롤린 또는 글리신과 함께 피부 섬유 아세포 배양 물을 배양 한 다음 새로 합성 된 단백질을 겔 전기 영동하여 III 형 프로 콜라겐의 합성 또는 분비를 검출 할 수 있습니다. 산전 진단을 위해서는 현재이 접근법을 적용 할 수 없습니다. 피부 섬유 아세포의 배양에서 타입 I 프로 콜라겐의 분비 및 처리 속도에 대한 연구는 연구원들에게 N 말단 프로 펩티드가 분열되는 것을 방지하는 프로 콜라겐 -N- 단백질 분해 효소 결핍 및 구조 돌연변이를 확인하는 간단한 방법을 제공한다. 따라서,이 방법은 증후군의 VIIA 및 VIIB 타입 VII 변형의 진단에 유용 할 수있다. 그러나 검사 결과와 골 형성 부전이있는 일부 환자에서 긍정적 인 결과가 나왔다. Ehlers 증후군 - Danlos type IX가 의심되는 경우 혈청 및 섬유 아세포 배양에서 구리 및 세룰로 플라스 민 수준을 결정하여 진단을 확인할 수 있습니다. 곧 유형 I 증후군의 유전자 돌연변이를 정확히 밝혀낸 가족 구성원을 조사 할 때 특정 DNA 분석을 사용할 것으로 기대됩니다. 아마도 중증의 증후군이있는 가족의 경우, 제한 단편 길이의 다형성을 연구하는 방법이 출산 전 진단에도 사용될 것입니다 (58 장 참조).

치료. 특정 치료법이 개발되지 않았습니다. 인대가 봉합을하지 않기 때문에 외과 적 교정과 관절 인대의 강화는 신중한 개별 접근이 필요합니다. 모든 환자, 특히 IV 형이 의심되는 환자의 경우 심혈 관계 상태를 확인해야합니다. 타박상이 응고 및 응고 시스템의 상태를 결정할 때, 그러나이 연구의 결과는 일반적으로 표준과 다르지 않습니다.

공통된 징후. 마판 증후군은 골격, 안구 및 심혈관의 3 가지 유형의 결합 조직의 특징적인 변화에 의해 결정됩니다 (그림 319-6). 이 증후군은 상 염색체 우성 형질로 유전되며, 15 ~ 30 %의 경우는 신선한 돌연변이에서 발생합니다. 상대적으로 흔하지 않은 표현으로 인해 "세대를 뛰어 넘는 점프"가 결정됩니다. 또한 일부 가족에서는 개별적인 증상 (전형적인 "마르 파 노이드 (marfanoid)"유형, 렌즈 탈구 및 순환기 장애)을 따로 따로 상속 할 수 있습니다. 이와 관련하여 적어도 한 가족이 3 가지 결합 조직 시스템 중 적어도 두 가지에서 특징적인 변화를 나타낼 때까지는 진단이 일반적으로 이루어지지 않습니다.

도 4 319-6. 그 소년은 마르펀 증후군을 가진 16 세입니다. 증후군의 징후로는 눈의 렌즈의 탈구, 길쭉한 얇은 얼굴, 긴 손가락 (arachnodactyly), 긴 사지 (dolichostenomelia) 및 흉골의 우울증 (pectus excavatum)이 있습니다 (J. G. Hall의 호의).

골격의 이상. 환자는 대개 자신의 친척보다 키가 크며 팔과 다리는 눈에 띄게 늘어납니다. 신체의 상반부 (치관에서 치골까지)의 비율은 일반적으로 해당 연령, 성별 및 인종에 대한 평균보다 2 표준 편차가 낮습니다 (치골에서 발에 이르기까지). 손가락과 발가락은 일반적으로 길고 얇은 곳 (arachnodactyly 또는 dolichostenomelia)이지만 객관적으로 증명하기가 어렵습니다. 늑골의 길이가 길어짐에 따라 가슴은 종종 변형되어 구두쇠 ( "슈 메이커의 가슴") 또는 돌출부 ( "닭 가슴살")를 형성합니다. 때때로 가슴은 분명히 대칭입니다. 일반적으로 척추 측만증이 있으며, 후만 변형이 종종 있습니다.

환자의 관절의 이동성에 따라 세 그룹으로 나눌 수 있습니다. 그들 중 대부분은 많은 관절의과 운동성이 적당합니다. 일부 환자에서는 (Ehlers-Danlos 증후군에서와 마찬가지로) 더 발음되지만, 소수의 환자는 손과 손가락의 뻣뻣한 관절과 계약을합니다. 이 그룹의 환자 (aranchnodactyly)는 심혈 관계 질환에 덜 노출되어있는 것처럼 보입니다.

심혈관 시스템의 변화. 보통 승모판이 탈출하고 대동맥이 확장됩니다. 그 확장은 뿌리부터 시작하여 해부 동맥류와 파열로 진행됩니다. 심 초음파는 이러한 이상을 진단하는 데 특히 유용합니다.

눈의 증상. 특징적인 징후는 대개 렌즈의 아 탈구 (ectopia)입니다. 그러나 그것은 슬릿 램프로 검사하여 만 탐지 할 수 있습니다. 눈 앞 유리에서의 렌즈의 변위는 녹내장을 유발할 수 있지만, 렌즈를 제거한 후에 종종 발생합니다. 안구의 길이는 정상보다 커서 근시 및 망막 박리가 발생할 수 있습니다.

관련 변경 사항. 어깨와 엉덩이의 피부에 스트라이어가 보입니다. 나머지는 변경되지 않습니다. 일부 환자는 자연 기흉을 발병합니다. 종종 하늘과 발의 높은 반원형이 있습니다.

진단 진단을 확립하는 가장 쉬운 방법은 환자 나 그의 가족이 렌즈의 아 탈구, 대동맥 확장, 심한 척추 후만증 또는 흉부 변형의 객관적 징후가있을 때입니다. 외전 "마르 파 노이드 (marfanoid)"징후 나 가족력이없는 경우에도 수정 외전증 및 대동맥 동맥류가 진단되는 경우가 많습니다. 이 증후군이 의심되는 모든 환자는 슬릿 램프 및 심 초음파 검사를 받아야합니다. 소변 내 disulfides의 존재에 대한 cyanidnitprusside 검사의 음성 결과에 대해서는 호모 시스틴뇨 (homocystinuria)를 제외해야합니다 (319-3 페이지 참조). 렌즈 ectopia는 Ehlers-Danlos 증후군 I, II 및 III 유형의 환자에서도 발생할 수 있지만 Marfan 외양이 없으며 Marfan 증후군에서는 결핍 된 피부 변화를 특징으로합니다.

치료. 결합 조직의 다른 유전성 질환과 마찬가지로 마판 증후군에 대한 특별한 치료법도 없습니다. 일부 전문가들은 심한 대동맥 합병증을 예방하기 위해 propranolol (anaprilin)의 사용을 권장 하나 그 효과는 입증되지 않았습니다. 많은 경우에 수술 대동맥판, 대동맥판 및 승모판 성형술이 시행되었습니다.

척추 측만증은 진행될 수 있으므로 20 °를 초과하면 골격 및 물리 치료의 기계적 강화가 필요하고 45 °를 초과하면 진행이 계속되면 수술이 필요합니다. 에스트로겐은 진행성 척추 측만증을 가진 여자에서 초경을 유도하는데 사용되었지만, 어떤 결과는 얻어지지 않았다.

렌즈의 아 탈구는 거의 제거 할 필요가 없지만 망막 박리의 가능성 때문에 환자를 면밀히 관찰해야합니다.

상담이 비정상적인 유전자를 유전 할 확률이 50 %에서 시작될 때. 질병의 이질성으로 인해 자손의 중증도는 부모의 심각도보다 크거나 낮을 수 있습니다. 임신 중 심혈관 질환의 위험이 높다는 사실을 여성에게 알려야합니다.